原田 義昭氏 「日本の医療の未来を考える会」最高顧問（元環境大臣、弁護士）：最近はトランプ関税の行方や影響が新聞やテレビで盛んに取り上げられています。関税はWTO等で世界各国が決めたルールの中で運用されるもので、一国が自分の都合だけで勝手に決める様になると、世界経済が大変な混乱に陥ります。日米交渉も始まりましたが、日本も国益第一の姿勢で臨み、このやり方はおかしいと直言する事も必要だと思います。

三ッ林 裕巳氏 「日本の医療の未来を考える会」最高顧問（元内閣府副大臣、医師）：地元の医療機関や福祉施設から経営の実情等を伺っていますが、非常に厳しい状況です。来年の診療報酬改定がプラスとなる様、国に意見を集約して届けて行く必要が有ります。又、出産費用の保険適用が議論されていますが、本当に適切な制度なのか懸念しています。医療制度が正しい方向に向かう様、医療界の意見を発信して行きたいと思います。

東 国幹氏「日本の医療の未来を考える会」国会議員団代表（衆議院議員、財務大臣政務官）：医療や社会保障制度に関する議論が様々な場で行われています。12月の予算折衝の中でも、医療の構造改革が議論されていました。現在は賛否両論有る様々な議論を整理している段階ですが、医療現場からの意見や提言にも耳を傾けて行く事が大切だと思っています。又、人工赤血球の様な革新的な技術の開発も、我が国の医療の進歩には欠かせません。

和田 政宗氏「日本の医療の未来を考える会」国会議員団メンバー（参議院議員）：人工赤血球の様な最先端の技術開発には、多額の投資が必要です。航空・宇宙産業、AIに関しても、日本が数千億円規模で研究しているところ、米国は１兆円規模の資金を投じて来ます。日本が米国に負けない為には、研究開発に１兆円規模の資金を投じなければなりません。20年後、日本が世界一の科学技術国になると信じて取り組んで行きます。

尾尻 佳津典 「日本の医療の未来を考える会」代表（『集中』発行人）：本日講演して頂く酒井先生は、人工血液の分野でトップを走る研究者として世界の注目を集めています。最近では、日本の医学、科学の研究で世界の最先端を行く研究は少なくなって来ました。私達もしっかり応援して行きたいと思います。今回も多くの先生方にオンラインで参加頂いていますが、是非一度、リアルの勉強会や懇親会にもご参加下さい。

講演採録

■リスクが少なく長期保存も可能な人工赤血球

私達は人工血液の研究に30年近く取り組んでいるのですが、ようやく臨床試験を実施出来るところに迄達し、昨年７月に記者発表を行いました。

手術の際や救急医療の現場では、大量の出血で生命の危機に瀕した患者に対し輸血は欠かせません。日本では輸血と言うと、所謂病気や怪我の治療の為のものというイメージが強いのですが、それだけではありません。有事への対応でも血液の確保は重要です。米国大統領の専用車には、テロ等に備えて、大統領用の血液が常備されていると言われますし、ウクライナの紛争でも負傷した兵士や住民の手当の為の血液が不足していると言われています。医師が自分の血液を患者に投与して貧血になったという話も伝わっています。

更に、米国の国際学会に参加した時には、核攻撃を受けた際、被爆者の治療に必要な血液をどの様に確保するのか、といった議論が真剣に交わされていました。自然災害が多く、周囲を中国やロシア、北朝鮮等、核保有国に囲まれている日本もこうしたリスクに備え、治療用の血液の確保を考えなければなりません。自衛隊が如何に血液を確保するのかという議論も始まっています。

しかし、献血によって集められた血液から作られる血液製剤は保存期間を過ぎると廃棄されます。保存期間は従来の３週間から、2023年に４週間に延長されましたが、それでも災害やテロ等の緊急時の大量供給に不安が有る。又、血液には血液型が有ります。型が異なる血液は輸血出来ない為、特定の型の血液が不足する事も考えられます。

献血による血液の確保も課題です。日本赤十字社のデータによると、献血者全体に占める割合が高いのは40代から50代で、年代が下がる程割合も下がります。少子高齢化で献血が出来る人は減少して行きますから、今後、献血に協力してくれる人を確保しなければならない。今のままでは、27年には100万人分の血液が不足するとの試算も有ります。更にCOVID-19の様な感染症のパンデミックが起きれば、献血者が減少して十分な血液を確保出来ない事態も有り得ます。

又、集めた血液もそのまま使える訳ではなく、感染を防ぐ為に検査が必要です。エイズや肝炎等のウイルス感染の可能性を完全には否定出来ません。過去にも、西ナイル熱やデング熱が流行した時は、感染リスクの有る人に対して、献血を控える様呼び掛けた事も有りました。又、大量に備蓄出来ない為、離島や僻地での処置や、産科の危機的出血時に輸血が間に合わない可能性も考えられます。

この様に、献血と輸血は医療に欠かせないものですが、多くの課題が有ります。しかし、人工の血液が出来れば、こうした課題も解決出来ます。血液型の不適合やウイルス感染を心配する事無く使用出来、長期間の備蓄も可能になる。現在の献血と輸血のシステムを補完出来るのではないか、というのが私達の研究です。

日本では人工血液の研究が1980年代から始まり、血漿や血球と言った成分別に研究が進められています。血漿成分については、代用血漿剤や抗生物質、電解質輸液等で代用が可能になっています。私達が取り組んでいるのは、血球成分の内の赤血球の代用となる人工赤血球です。他にも、iPS細胞を使った赤血球や血小板の生成も研究されています。血液の代替物質に関して議論する「日本血液代替物学会」も93年に設立され、今は私が会長を務めています。

■精製したヘモグロビンを脂質で包む

赤血球は進化の過程で酸素運搬機能に特化し、細胞核を捨てた細胞です。理工学の研究者によって、機能も成分もよく分かっていて、血液中に最も多く含まれる蛋白質であるヘモグロビンが中に封入されています。この為、蛋白質と脂質が集合した分子集合体と見なす事も出来ます。但し、ヘモグロビンは一旦赤血球から出ると、様々な毒性を示します。

私達は、保存期限を過ぎて廃棄されてしまう血液を日赤から有償で譲り受けてヘモグロビンだけを精製しています。精製の過程で、血液型の元になる膜成分は取り除かれ、万が一存在するかも知れない検査対象以外のウイルスも除去出来ます。

こうして精製されたヘモグロビンは赤い液体ですが、これを人工の脂質膜で覆ったものが人工赤血球です。特長としては、血液型が無く、浸透圧のショックで簡単に溶血してしまう赤血球に比べ、あらゆる刺激に対して非常に安定している。室温で２年間の保存が可能で、冷蔵であれば、５〜６年経っても変成しない事も確認しています。ウイルスも除去されています。大きさは、粒子径が赤血球より小さく、赤血球が８μm（マイクロメートル）なのに対し、250nm（ナノメートル）と30分の１程度の大きさで、１つの粒子に３万個のヘモグロビンが含まれています。

ヘモグロビンをそのまま投与すると副作用が強いので、米国では修飾や重合という加工が試みられました。臨床試験まで進んだのですが、血圧の上昇や血管の収縮といった副作用が見られ、失敗に終わりました。日本でも旧ミドリ十字や味の素等の企業が人工の酸素運搬体の開発に取り組みましたが、その後、製造や研究が中止されています。現在は香港の企業が臨床試験まで進んでいる他、フランスでは海生生物のゴカイから抽出したヘモグロビンを使った臓器灌流液の開発等が進められています。その中で、私達の人工赤血球はフェーズ１の段階にあります。

製造方法ですが、日本赤十字社から譲渡された検査済み赤血球からヘモグロビンを精製し、その過程で加熱処理等も行い、ウイルスを不活性化して除去します。こうして高純度、高濃度化したヘモグロビンを脂質膜で包んで、デオキシ型ヘモグロビンベシクルにするというのが手順です。

有効性や安全性に関しても、国内外の研究者との共同研究によって確認しました。例えば、ラット等を使った実験では、血液に乗って体内を循環した後、肝臓や脾臓でマクロファージに捕捉されて分解、排泄される事を確認しています。

又、ラットを使って循環血液の90％を人工赤血球に交換するという実験でも、全例が生存しましたし、50％の血液を抜いて出血性ショックの状態にした犬やラットに人工赤血球を投与する実験でも、全例が回復しました。産科の現場では、出産時に大量出血で輸血が必要になるという事態に陥る事が有りますが、妊娠したウサギの子宮動脈を切断して出血させた実験でも、人工赤血球の投与で生存しました。この結果から、産科の危機的出血にも人工赤血球は有効だと考えています。

■災害や有事に備え、開発を急ぐ

動物実験で安全性や有効性を確認して来ましたが、最終的な目標は輸血が困難な危機的な出血を人工赤血球製剤の投与で克服する事です。離島や僻地での医療、夜間救急、緊急手術、産科の危機的出血だけでなく、救急救命士が救命措置を取る際の投与、自然災害やテロ等に備えた備蓄、少子高齢化による血液不足への対策等、様々な活用が想定出来ます。

しかし、実用化には多くの課題が有ります。先ず製薬会社に共同開発を持ち掛けても、色良い返事が無い。その理由として、特定生物由来製剤であり開発のハードルが高い事や、従来に無い範疇の製剤で大量投与を前提としている事、原料の赤血球を集めるシステムが整備されていない事等が挙げられます。瀕死の患者に投与する製剤ですから、どの様に臨床試験を実施するのかという点も難しい。市場性を考えても、平和な日本では、有事やテロへの備えを訴えても、中々必要性が認識されません。この辺りは、日本人の有事に対する危機管理の欠如が要因で、危機意識の共有が必要ではないか、と考えています。

何れにせよ、製薬会社側から見れば、現在想定される需要量では利益が見込めない。需要を確保し、採算性を確保する事も大きな課題です。

そこで私達は大学の研究者主導で進めるしかないと、15年よりAMEDの支援を受けて製造法の確立やGLPの非臨床試験等に取り組みました。奈良県立医科大の移植細胞培養センター（CPC）で治験薬を製造し、18年から20年のフェーズ１の臨床試験は、奈良県立医大に施設が無かった為、北海道大学病院の協力を得て実施しました。

臨床試験では100ml迄の少量を健康な成年男性に投与しましたが、重篤な副作用は有りませんでした。急性輸液反応の様な発熱が見られましたが、自然に軽快しています。半減期は100mlの投与では８〜９時間位で、投与後の血圧も極めて安定していました。

ここ迄を開発の第２期とし、第３期は2021年から23年迄、先見的安全性や有効性等の試験を実施しました。24年からの第４期はフェーズ1b試験として400ml迄の投与を想定した試験の実施を目標としており、５月頃から投与を開始します。その次はフェーズ２ですが、現在、プロトコルの妥当性について検証しているところです。フェーズ2では止血後の比較的安定した貧血患者に投与するのが1つ目の選択肢だと考えています。

人工赤血球の今後の活用ですが、機能寿命が赤血球より短いという性質が有り、あくまでも現在の輸血を補完するものだと考えています。よく「人工血液が出来れば日赤は不要になる」と言う人もいますが、そうではありません。

輸血の補完以外には、輸血では出来ない治療への応用も考えられます。例えば、シアン中毒やアジ化物中毒等の解毒剤として、体内で毒物を吸着する製剤を作る事が出来ます。又、僻地や離島の医療機関や救急車、ドクターヘリに常備し、災害や有事に備えて基幹病院に備蓄しておく事も必要でしょう。消火器やAEDは様々な場所に配備され、使用されなければ廃棄されますが、それと同じ様に万が一に備えて準備しておくべき製剤だと思います。

原料となる血液の確保ですが、当面は献血由来の廃棄血を有効利用する事を優先します。他方、畜産業では推定で17万トンの血液が廃棄されています。環境の負荷を考えれば、これらを人工血液の原料として活用する事も検討すべきだと思います。牛や豚の血液から人工血液の製造は技術的には可能で、後は宗教上の理由による忌避や、倫理上の懸念等が課題です。

私達は人工赤血球の需要調査も行いました。最大に見積もって年間6100症例２万2700本の需要が有るとの結果でしたが、製薬会社側からすると非常に少なく、採算が合わないとの事です。

しかし、米国では国防高等研究計画局（DARPA)が、人工的な血液製剤を開発するプログラムを開始しましたし、韓国でも幹細胞を使った人工血液の製造が国家プロジェクトとして始まり、37年迄の実用化を目指しています。日本でも新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）のプロジェクトとして「有事に備えた止血製剤製造技術の開発・実証」が始まり、人工血小板の開発が23年から始まっています。世界的な競争も激しくなって来ましたが、なんとか日本発で人工赤血球の実用化を果たしたいと思っています。

私達は厚生労働省やAMEDの支援を受けながら研究を進め、ベンチャー企業との開発も始めましたが、資金が足りません。人工赤血球の開発を進めるには、やはり民間企業だけでは負担が大きい。有事の際の血液不足に対応し得る訳ですから、国が自然災害やテロ等、危機対応策の一環と位置付け、率先して進める事が必要ではないでしょうか。今後も製薬各企業は勿論、国を始め多くの方から支援を頂きながら、開発を加速して行きたいと考えています。

質疑応答

織本健司　医療法人社団健齢会ふれあい東戸塚ホスピタル病院長　１つの粒子に３万個のヘモグロビンを積み込めるとの事ですが、実際の赤血球の何倍まで内包出来るのでしょうか。スポーツのドーピングとして使われる懸念が有ると思うのですが、検査で人工血液を検出する方法は有りますか。又、人工的に有核の赤血球を作って研究する事も可能なのでしょうか。

酒井　通常、赤血球中のヘモグロビン濃度は大体１dl当たり35gの濃度ですが、現在の人工赤血球は１dl当たり40gです。これ位の量が限界ではないかと思っています。ドーピングについては10年以上前に、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）から指摘された事が有ります。使用しても効果が有るとは思えないのですが、不正使用だけでなく、偽物の人工血液で選手に近づく犯罪者がいるかも知れないとの事でした。赤血球の数を増加させる為に高地トレーニングも行われますから、スポーツの世界で悪用されるリスクも考えながら実用化を進めて行きます。有核の赤血球を作製する事はあまり考えた事が無かったのですが、iPS細胞から赤血球を生成する研究では、核を抜けない事が生成のハードルになっていると聞いています。

臼田実男　日本医科大学大学院医学研究科呼吸器外科学分野大学院教授　臨床試験では比較試験を求められますが、どの様な試験が行われる予定でしょうか。又、製薬会社の協力が得られず開発が進まないとの事ですが、協力を取り付ける為の展望等は有るのでしょうか。

酒井　臨床試験のプロトコルは未だ決まっていません。様々な議論が有ると思いますが、人工赤血球を使用するのは大量出血で血液が不足している状況ですから、簡単に比較試験出来るものではない。今後、PMDAと折衝しながら決めて行きたいと思っています。開発に協力して下さる製薬企業については、様々な場面で、自然災害や有事への危機意識を訴えながらアピールし続けるしかないと思っています。研究当初から国の支援を受けながら続けて来ましたが、これからは更に１桁多い資金が有れば、もう少し早いペースで開発も進むのではないかと思っています。

石渡勇　医療法人石渡会石渡産婦人科病院院長　日本の出産時に於ける妊産婦の死亡率は、１億人以上の人口規模が有る国の中では非常に低い。これは出産時には大量出血に備えて輸血用の血液を用意しているからです。その一方で、産科での血液の廃棄率は非常に高く、多くの血液が無駄になっている。そうした実情を考えると、人工血液の研究は、かなりのインパクトが有ると思います。早期の実用化を期待しています。

酒井　是非、産科の領域でも使って頂きたいのですが、製薬会社から見れば、どれ程の需要が有るのかという点が判断基準になり、現在の試算の量では採算が取れないという結論になる。しかし、実際に実用化されれば様々な領域に用途が広がり、市場は広がって行くと考えています。医療側で待ち望む声が多い事を、製薬会社には理解して頂きたいと思っています。

安達知子　社会福祉法人恩賜財団母子愛育会総合母子保健センター愛育病院名誉院長　出産時に臍帯血の提供が有った場合、血液が臍帯血バンクに送られますが、実際に造血幹細胞を移植する場合、廃棄される血液も出ます。こうした廃棄される臍帯血も人工血液の原料になるのでしょうか。

酒井　過去に、使用されなかった自己血輸血を原料に使えないかとの提案が有ったのですが、PMDAでは「絶対に使わないでほしい」との事でした。病院によって管理状態が異なり、日赤の様な厳格な管理が担保されていないというのが理由でした。臍帯血も管理面でハードルが有ると思いますが、それらを解決する事で実現出来るのではないかと思います。実験的には、臍帯血でも何ら問題が無く、原料として使えると思います。

原澤茂　社会福祉法人恩賜財団済生会支部埼玉県済生会川口総合病院支部長　急性期の治療を終えた後、患者が貧血になる事が有ります。高齢患者のリハビリの事等を考えると、貧血の治療も重要で、人工赤血球は非常に効果が高いと思われるのですが、如何でしょうか。

酒井　基本的には酸素運搬が目的ですが、栄養輸液との併用によっては貧血も使用の対象になると考えています。

城下博夫　城下医院院長　脳に浸透圧のショックが掛かるとブラッド・ブレイン・バリア（BBB）が開いてアルブミンが侵入する事が有りますが、人工血液が脳に入ってしまう事は無いのでしょうか。又、脳に残留して蓄積しても問題は無いのでしょうか。

酒井　私もアルブミンを使った実験を行った事が有るのですが、アルブミンの径は５nmで、人工赤血球の粒子径は250nmです。人工赤血球は相当大きいので、BBBは通過しないと思います。又、脳梗塞モデルを作って梗塞領域に投与する実験も行い、人工赤血球により梗塞巣の拡大を抑制する効果が解りました。人工赤血球による脳への悪影響は、今のところ無いと思っています。

宮本隆司　社会福祉法人児玉新生会児玉経堂病院病院長　高齢患者が貧血になった時、治療法として輸血を希望する患者や家族は多い。しかし、病院としては、輸血用の血液は手術等に備えて残して置きたい。そうした時に、貧血用の製剤として人工赤血球は非常に有用だと思います。実際に価格がどうなるのかにもよりますが、現場の需要は高いと思います。製薬企業には、そうしたニーズも訴えて頂きたい。

清田和也　日本赤十字社さいたま赤十字病院院長　危機的出血に対して赤血球、血小板、新鮮凍結血漿を１：１：１で投与する事を想定した実験は行っているのでしょうか。大量出血等の症例に対する臨床試験は難しいとの事でしたが、救急分野では、患者の同意を省略した研究も有ります。又、動物の血液を使った人工赤血球の開発も検討されているとの事ですが、これは大量出血の救命処置等を想定した製剤でしょうか。

酒井　大量出血時を想定した臨床試験ですが、未だ動物実験を終えた段階で、人に対する試験はこれからです。是非、実施したいと思っていますが、方法について現在、検討しているところです。人工赤血球は一生に何度も使うものではなく、大量出血に対し、輸血用の血液を確保する迄の一度だけの繋ぎの様な使用法を想定しています。

舩津到　医療法人社団三医会鶴川記念病院理事長　人工赤血球の寿命が短いのは、包んでいる脂質の問題で、最終的には脾臓で破壊されるという事なのでしょうか。

酒井　人工赤血球は、体内では異物として認識され、マクロファージに捕捉されて脾臓で分解され速やかに排泄されます。赤血球の寿命は120日と言われますが、人工赤血球の半減期は数日程度です。ですから、一度投与すれば良いというものではなく、その後、輸血が必要になる事も有ります。